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  • “sH2a~聽(tīng)肝說話(huà)“ : sH2a作爲肝損預警标志(zhì)物(wù)的前世今生(shēng)I

    ASGPR:肝髒特異性表達标志(zhì)物(wù)

    sH2a是ASGPR “派到血液中(zhōng)的先鋒部隊

    ASGPR(去(qù)唾液酸糖蛋白(bái)受體(tǐ))也被稱爲“Ashwell–Morell”受體(tǐ),ASGPR在肝細胞上大(dà)量存在,在肝外(wài)組織幾乎沒有表達[1]。ASGPR可以特異性高效的識别含有非還原半乳糖或者N-乙酰半乳糖胺爲末端的糖蛋白(bái)或分(fēn)子,用于清除血漿中(zhōng)的去(qù)唾液酸血清類黏糖蛋白(bái)[2]


    受體(tǐ)介導的内吞作用是一(yī)種将藥物(wù)輸送到特定細胞類型的有吸引力的方法,可以爲肝細胞介導的遞送提供有吸引力的優勢。ASGPR跨肝細胞脂雙層與配體(tǐ)相互作用,在質膜表面網格蛋白(bái)形成囊泡及配體(tǐ)通過網格蛋白(bái)介導的内吞作用而内化,用ASGPR配體(tǐ)錨定納米載體(tǐ)可以在肝細胞特異性靶向遞送方面實現飛躍,爲改善肝髒疾病的治療提供了巨大(dà)的前景[1]


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    圖1: ASGPR介導的藥物(wù)肝細胞特異性靶向遞送結構示意圖



    Part.1ASGPR與肝髒疾病的密切相關性

    ASGPR除可介導藥物(wù)實現至肝細胞的靶向遞送之外(wài),也是乙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒和馬爾堡病毒等的結合位點,可介導病毒進入宿主細胞。ASGPR與病原體(tǐ)細胞成分(fēn)的相互作用是肝髒疾病固有感染的根本原因[1]


    研究顯示

    若肝髒發生(shēng)異常

    如肝細胞去(qù)分(fēn)化[3]

    飲酒[4]

    以及肝纖維化和肝硬化[5]

    則ASGPR的表達水平會明顯發生(shēng)變化


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    肝硬化或肝癌患者的血清中(zhōng)的去(qù)唾液酸糖蛋白(bái)濃度顯著升高,引起人們懷疑是否是由于位于肝細胞膜的ASGPR(去(qù)唾液酸糖蛋白(bái)受體(tǐ))異常引起。T Sawamura等的早期研究顯示,肝硬化患者中(zhōng)的ASGPR受體(tǐ)活性爲770+/-423 U/g,僅爲正常肝髒ASGPR受體(tǐ)活性(2770+/-731 U/g)的28%,而在肝細胞癌中(zhōng)的ASGPR受體(tǐ)活性進一(yī)步降低,幾乎可以忽略不計[6]


    在肝硬化和肝癌患者中(zhōng),ASGPR的細胞表面分(fēn)布異常,導緻了ASGPR的活性異常。J B Burgess等肝髒屍檢标本中(zhōng)使用光鏡免疫過氧化物(wù)酶方法,尋找ASGPR在人類肝髒中(zhōng)分(fēn)布的形态學變化,研究結果顯示,在25名無肝病患者中(zhōng),有24名(96%)患者的ASGPR主要位于肝細胞的窦狀隙面,肝細胞面不太明顯,而膽小(xiǎo)管面則完全沒有。相反,在18名不同原因的肝硬化患者中(zhōng),有12名(67%)的患者的ASGPR受體(tǐ)定位于膽小(xiǎo)管面,而在窦狀隙面和肝細胞面的分(fēn)布顯著降低[5]。因此,這種ASGPR在肝細胞的分(fēn)布異常可能導緻了肝硬化患者和肝癌患者血漿中(zhōng)去(qù)唾液酸糖蛋白(bái)的清除受損。


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    Part.2ASGPR的蛋白(bái)結構

    ASGPR包含兩個亞基,去(qù)唾液酸糖蛋白(bái)受體(tǐ)1 (ASGPR1) 和去(qù)唾液酸糖蛋白(bái)受體(tǐ) 2 (ASGPR2)。這些亞基可以形成不同的四聚體(tǐ)形式,例如二聚體(tǐ)、三聚體(tǐ)、四聚體(tǐ),以允許特異性底物(wù)結合或内吞作用。ASGPR 1 是主要亞基,有 8 個外(wài)顯子,長度約爲 6 kb。ASGPR 2 是次要亞基,有 9 個外(wài)顯子,長約 13.5 kb[7, 8]。

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    圖2: ASGPR蛋白(bái)結構



    Part.3/ASGPR與sH2a:sH2a是ASGPR蛋白(bái)的一(yī)種可溶性分(fēn)泌形式

    目前,已經鑒定出三種天然存在的ASGPR H2剪接異構體(tǐ),分(fēn)别命名爲sH2a、sH2b和sH2c[9, 10]。sH2a亞型沒有結合到肝細胞表面的天然ASGPR複合物(wù)中(zhōng),而是由15nt編碼的5-aa序列切割緻蛋白(bái)水解和整個sH2a胞外(wài)域的分(fēn)泌。因此,sH2a是ASGPR蛋白(bái)的一(yī)種可溶性分(fēn)泌形式,存在于人類血液中(zhōng)[11]。ASGPR H2b或H2c亞型不被蛋白(bái)水解切割并與H1亞基低聚以在肝細胞上形成天然人ASGPR[12]。簡而言之,ASGPR蛋白(bái)中(zhōng)H1亞基與H2b以低聚形式位于肝細胞膜上,而sH2a則位于人類血液中(zhōng)。


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    因肝細胞特異性表達的ASGPR的表達水平與肝細胞去(qù)分(fēn)化、慢(màn)性飲酒、肝纖維化和肝硬化、肝癌等肝髒疾病顯著相關,那麽ASGPR的可溶性分(fēn)泌于血漿中(zhōng)的sH2a的蛋白(bái)表達是否也以類似的方式被調控,并且可以成爲肝細胞功能和纖維化的獨特的非侵入性标志(zhì)物(wù)的可能性呢?


    2023年7月27日,爲真生(shēng)物(wù)首創肝損新指标sH2a試劑盒獲批(注冊證号:瓊械注準20232400054)上市。

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  • “sH2a~聽(tīng)肝說話(huà)“ : sH2a作爲肝損預警标志(zhì)物(wù)的前世今生(shēng)II

    ASGPR(去(qù)唾液酸糖蛋白(bái)受體(tǐ))在肝細胞上大(dà)量存在,在肝外(wài)組織幾乎沒有表達[1],用于清除血漿中(zhōng)的去(qù)唾液酸血清類黏糖蛋白(bái)[2]。若肝髒發生(shēng)異常,如肝細胞去(qù)分(fēn)化[3]、飲酒[4]以及肝纖維化和肝硬化[5],ASGPR的表達水平會明顯發生(shēng)變化。在肝硬化患者中(zhōng),ASGPR的受體(tǐ)活性僅爲健康個體(tǐ)的四分(fēn)之一(yī),而在肝癌患者中(zhōng),ASGPR的受體(tǐ)活性可以忽略不計。屍檢樣本顯示,ASGPR受體(tǐ)活性的異常主要是由于ASGPR在肝髒細胞的分(fēn)布異常所緻,健康個體(tǐ)中(zhōng),ASGPR主要分(fēn)布于肝細胞的窦狀隙面,肝細胞面不太明顯,而膽小(xiǎo)管面則完全沒有。肝硬化患者中(zhōng),ASGPR受體(tǐ)主要位于膽小(xiǎo)管面,而在窦狀隙面和肝細胞面的分(fēn)布顯著降低。



    Part.1/ sH2a在健康個體(tǐ)中(zhōng)的

    表達水平恒定

    既有研究顯示,sH2a的表達水平在健康個體(tǐ)中(zhōng)的水平驚人的恒定。Gerardo Z Lederkremer等使用ELISA測定血液中(zhōng)的sH2a的表達水平,發現在年齡範圍分(fēn)布很廣的健康的男性和女性的個體(tǐ)中(zhōng),sH2a的表達水平非常恒定


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    圖1: 健康個體(tǐ)中(zhōng)血清sH2a表達水平恒定



    Part.2在肝硬化和肝炎患者

    sH2a的表達水平明顯發生(shēng)變化

    在肝硬化和肝炎患者中(zhōng),sH2a的表達水平相較于健康個體(tǐ),明顯發生(shēng)變化,并明顯偏離(lí)健康人的表達阈值[6, 7]。Elena Veselkin等針對不同肝纖維化分(fēn)期的丙型肝炎患者,測定了sH2a對于肝炎患者肝纖維化分(fēn)期的診斷價值,研究結果顯示,随肝髒纖維化分(fēn)期的提高,血清中(zhōng)sH2a的表達水平越來越明顯的偏離(lí)正常值範圍[7]


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    圖2: 血清sH2a表達水平偏離(lí)正常值範圍與肝髒纖維化分(fēn)期正相關



    Part.3/有肝炎和肝硬化患者的

    血清學标志(zhì)物(wù)

    在中(zhōng)、重型肝炎和肝硬化患者中(zhōng),肝細胞内的線粒體(tǐ)也遭到了破壞,AST從線粒體(tǐ)漏出,因此表現出AST的明顯升高。但現有研究顯示,AST在丙型肝炎經肝穿刺活檢證實的纖維化分(fēn)期爲F0~F2期的患者中(zhōng),有一(yī)半的患者AST表達水平處在正常值的範圍内,而在纖維化分(fēn)期爲F3期的肝炎患者中(zhōng),仍有40%的患者表現爲AST的表達水平正常。在丙型病毒性肝硬化患者中(zhōng)有約20%的患者AST表達水平正常[8]


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    圖3: AST表達水平在肝炎不同纖維化分(fēn)期患者中(zhōng)的分(fēn)布


    由于纖維化階段是全因和肝髒相關死亡率的主要決定因素,因此對纖維化嚴重程度的無創評估對于肝損傷患者的管理至關重要。目前已經開(kāi)發了基于臨床和生(shēng)化變量的幾種非侵入性算法來檢測肝炎患者的纖維化分(fēn)期,包括NFS、FIB-4、APRI等。但是,目前模型主要的缺點包括早期纖維化階段檢測的準确性低,以及未确定結果的患者比例高(30%),高NPV(陰性預測值),但PPV(陽性預測值)很低。因此,目前的肝無創血液檢測的最大(dà)價值是用于排除沒有晚期纖維化的受試者,從而避免不必要的肝活檢[9]


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    關于臨床常用無創肝功檢測

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    2023年7月27日,爲真生(shēng)物(wù)首創肝損新指标sH2a試劑盒獲批(注冊證号:瓊械注準20232400054)上市。

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